Modelos dinámicos in vitro más avanzados para la evaluación de compuestos bioactivos

La industria farmacéutica encara un reto importante en el desarrollo de nuevos fármacos. Tras procesos prolongados de desarrollo que llegan a ocupar hasta 15 años y con muy elevados costes, tan solo aproximadamente el 20 % de los nuevos desarrollos acaba dicho proceso de manera exitosa, fallando la mayor parte de ellos durante la última etapa del desarrollo, en los ensayos clínicos, suponiendo un impacto importe en el coste total de desarrollo de un fármaco. Esta elevada tasa de fracaso durante los ensayos clínicos es debida principalmente a una menor eficacia del fármaco o una mayor toxicidad durante estos ensayos, en comparación a la observada en los estadios previos de los ensayos preclínicos o la insuficiente relevancia de los modelos animales con respecto a la fisiología humana.

De este modo, los tradicionales modelos USP empleados en la farmacopea no son suficientemente representativos del proceso LADME, siendo necesarios nuevos modelos in vitro más avanzados que permitan obtener datos preclínicos más biorrelevantes, permitiendo el screening de candiditos con mayor seguridad, reduciendo el número de los mismos y, en consecuencia, el tiempo y costes de desarrollo de un fármaco. Desde AINIA estamos trabajando con diferentes modelos para la evaluación de compuestos bioactivos o APIS. Nuestros expertos lo explican en este video.

Modelos de digestión gastrointestinal para farmacopea

 En AINIA hemos desarrollado varios modelos que simulan la digestión gastrointestinal y que permiten a las empresas farmacéuticas disponer de una herramienta que les permita mejorar y optimizar la formulación y el desarrollo de nuevas formulaciones galénicas. Dichos equipos son capaces de simular la digestión bucal, gástrica e intestinal, con el fin de estudiar la resistencia de los APIS a las condiciones gástricas y la capacidad, de los mismos, de liberarse en la luz intestinal con el fin de estudiar su bioaccesibilidad (cantidad de API que se ha liberado de la formulación farmacéutica y que queda libre en la luz intestinal para su posterior absorción) y para los estudios de disolución de fármacos.

Por otro lado, existen compuestos bioactivos que no son capaces de atravesar la pared intestinal y pasan directamente al colon donde ejercen su acción. Para ello disponemos de otros equipos que simulan la digestión gastrointestinal completa (incluida la fase bucal, gástrica del intestino delgado y de microbiota intestinal contenida en las tres secciones del colon). Este es el caso de cápsulas que son gastrorresistentes y cuya liberación del API tiene lugar en el colon, o de probióticos y prebióticos con efecto beneficioso sobre la microbiota intestinal.

En definitiva, ambos modelos de digestión permiten a las empresas farmacéuticas desarrollar nuevas formulaciones garantizando la efectividad de los APIS contenidos en las mismas.

Modelos de digestión gastrointestinal dinámica in vitro avanzados para fármacos

Los modelos de digestión gastrointestinal in vitro nos permiten simular las tres etapas que componen este proceso, la digestión bucal, la digestión estomacal y la digestión intestinal. En este sentido, los modelos de digestión dinámicos resultan más representativas de un entorno fisiológico humano que el alcanzado mediante los modelos estáticos o que los tradicionales USP utilizados en la farmacopea, ya que los dinámicos consideran parámetros esenciales de la digestión tales como son los tránsitos gastrointestinales.

En AINIA hemos desarrollado un nuevo modelo de digestión gastrointestinal dinámica in vitro avanzado que no solo es capaz de reproducir las tres etapas propias del proceso de la digestión, sino que incorpora parámetros como son la anatomía y morfología del estómago, las fluidodinámicas de los contenidos gástricos, esenciales en la digestión y vaciado gástrico de fármacos y alimentos. Además, la sección que simula el intestino delgado ha sido dividida en tres compartimentos interconectados en los que se representa cada una de las secciones propias del intestino delgado: el duodeno, el yeyuno y el íleon.

Este nuevo modelo de digestión dinámica in vitro avanzado permitirá hacer simulaciones más representativas que nos aportarán datos más biorrelevantes, pudiendo estudiar de una manera más aproximada a la situación fisiológica los procesos de liberación y el perfil de disolución de principios activos en fármacos que el obtenido mediante los modelos USP empleados en la farmacopea.

Modelos celulares dinámicos para evaluar compuestos bioactivos/APIS

Por otra parte, estamos trabajando en el desarrollo de una nueva plataforma para evaluar la permeabilidad intestinal y la absorción de compuestos bioactivos o APIs. Hay distintos modelos para estudiar este proceso, en AINIA trabajamos con un modelo celular, una línea epitelial de intestino, que tras varias semanas en cultivo se diferencia y polariza, expresando la mayoría de los transportadores, mostrando un fenotipo similar al que tiene in vivo formando la barrera intestinal.

Tecnología organ-on-chip para reproducir un intestino en un chip

Actualmente, estamos adaptando y mejorando este modelo celular estático, en uno dinámico, para reproducir la absorción intestinal de manera dinámica. Para ello empleamos la tecnología organ-on-chip que está basada en el uso de plataformas microfluídicas, en este caso para reproducir un intestino en un chip. Hacemos pasar el digerido intestinal de manera continua por el cultivo celular, de modo que las células sufren esa misma fuerza de cizalla a la que están expuestas en nuestro intestino, y se reproduce la absorción intestinal de manera más similar a la situación real. Esto nos permite tener un modelo más avanzado, empleando la tecnología organ-on-chip, para el estudio de la permeabilidad intestinal y la absorción de compuestos bioactivos/APIs

Creemos firmemente que se necesita investigar en el desarrollo de mejores modelos in vitro empleando cultivos celulares para reducir la carga ética y económica de un mercado de investigación animal sobredimensionado.

Sin lugar a duda, estamos avanzando en la línea de nuevos modelos in vitro más avanzados que permitan obtener datos preclínicos más biorrelevantes para el sector. Si necesitas más información sobre los avances tecnológicos en los que estamos trabajando, estás interesado en diseñar y desarrollar nuevos alimentos funcionales o fármacos, o hacer estudios de disolución, bioaccesibilidad y biodisponibilidad para demostrar la efectividad de tus compuestos bioactivos o APIS, te podemos ayudar.