AINIA está desarrollando un modelo integral in vitro para estudiar la liberación y absorción de principios activos para fármacos  

AINIA está trabajando en el desarrollo de un nuevo modelo integral in vitro capaz de estudiar la liberación y absorción de principios activos para su formulación en productos farmacéuticos. Este modelo dinámico permitirá obtener datos preclínicos más biorrelevantes que los métodos de análisis estandarizados, los denominados USP, evaluando la efectividad de los fármacos de manera más relevante.

Reproducir un intestino en un chip para analizar de forma dinámica la absorción intestinal

El centro tecnológico se encuentra trabajando y avanzando en esta área de desarrollo tecnológico. En concreto, está trabajando en una nueva plataforma para evaluar la permeabilidad intestinal y la absorción de los principios bioactivos (APIs). Para ello, se han basado en el empleo de un modelo celular epitelial de intestino, que tras varias semanas en cultivo se diferencia y polariza, expresando la mayoría de los transportadores, mostrando un fenotipo similar al que tiene in vivo en la barrera intestinal.

Actualmente, AINIA está adaptando y mejorando este modelo celular estático, en uno dinámico, para reproducir la absorción intestinal de manera dinámica. Para ello, “empleamos la tecnología organ-on-chip, basada en el uso de plataformas microfluídicas, en este caso, para reproducir un intestino en un chip” señala la Dra. Laura Soriano Romaní de AINIA. Quien señala que “hacemos pasar el digerido intestinal de manera continua por el cultivo celular, de modo que las células sufren esa misma fuerza de cizalla a la que están expuestas en nuestro intestino, reproduciendo la absorción intestinal de manera más similar a la situación real”.

Esta plataforma dinámica celular, podrá complementarse con varios modelos que AINIA ya ha desarrollado dirigidos a analizar la digestión gastrointestinal para farmacopea y el modelo de digestión gastrointestinal dinámica in vitro avanzado para fármacos.

Modelos in vitro que simulan la digestión gastrointestinal para farmacopea

AINIA ya dispone de un modelo que simula la digestión gastrointestinal, y que está permitiendo a las farmacéuticas mejorar y optimizar la formulación y el desarrollo de nuevas formulaciones galénicas. Dichos equipos son capaces de simular la digestión bucal, gástrica e intestinal, con el fin de estudiar la resistencia de los compuestos bioactivos a las condiciones gástricas y la capacidad, de los mismos, de liberarse en la luz intestinal con el fin de estudiar su bioaccesibilidad (cantidad del principio bioactivo que se ha liberado de la formulación farmacéutica y que queda libre en la luz intestinal para su posterior absorción) y para los estudios de disolución de fármacos.

Por otro lado, existen principios que no son capaces de atravesar la pared intestinal y pasan directamente al colon donde ejercen su acción. El centro tecnológico utiliza otros equipos que simulan la digestión gastrointestinal completa (incluida la fase bucal, gástrica del intestino delgado y de microbiota intestinal contenida en las tres secciones del colon). Este es el caso de cápsulas que son gastrorresistentes y cuya liberación tiene lugar en el colon, o de probióticos y prebióticos con efecto beneficioso sobre la microbiota intestinal.

Modelos de digestión gastrointestinal dinámica in vitro avanzados para fármacos

Los modelos de digestión gastrointestinal in vitro permiten simular las tres etapas que componen este proceso, la digestión bucal, la digestión estomacal y la digestión intestinal. En este sentido, estos modelos resultan más representativas de un entorno fisiológico humano que el alcanzado mediante los modelos estáticos, o que los tradicionales USP utilizados en la farmacopea, ya que los dinámicos consideran parámetros esenciales de la digestión tales como son los tránsitos gastrointestinales.

El modelo de digestión gastrointestinal dinámica in vitro avanzado, ya desarrollado por AINIA, no solo es capaz de reproducir las tres etapas propias del proceso de la digestión, sino que incorpora parámetros como son la anatomía y morfología del estómago, las fluidodinámicas de los contenidos gástricos, esenciales en la digestión y vaciado gástrico de fármacos y alimentos. Además, la sección que simula el intestino delgado está dividida en tres compartimentos interconectados en los que se representa cada una de las secciones propias del intestino delgado: el duodeno, el yeyuno y el íleon.

“Esto permite hacer simulaciones más representativas que nos aportarán datos más biorrelevantes, pudiendo estudiar de una manera más aproximada a la situación fisiológica los procesos de liberación y el perfil de disolución de principios activos en fármacos que el obtenido mediante los modelos USP empleados en la farmacopea”, apunta la Dra. Blanca Viadel Crespo de AINIA.

Los modelos dinámicos in vitro logran mayor efectividad en ensayos clínicos

Los tradicionales modelos USP (modelos estandarizados con diferentes grados de complejidad que logran aproximaciones al perfil de disolución gastrointestinal) empleados en la farmacopea no son suficientemente representativos del proceso LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción), especialmente en el caso de fármacos de baja solubilidad. “Los nuevos modelos in vitro más avanzados, aplicados al sector, permiten obtener datos preclínicos más biorrelevantes, logrando el screening de candiditos con mayor seguridad, reduciendo el número de los mismos y, en consecuencia, el tiempo y costes de desarrollo de un fármaco”, indica el Dr. Juan Antonio Nieto Fuentes, de AINIA.

La industria farmacéutica encara un reto importante en el desarrollo de nuevos fármacos. Tras procesos prolongados de desarrollo que llegan a ocupar hasta 15 años, con muy elevados costes, tan solo aproximadamente el 20 % de los nuevos desarrollos acaba dicho proceso de manera exitosa, fallando la mayor parte de ellos durante la última etapa del desarrollo, en los ensayos clínicos, suponiendo un impacto importe en el coste total de desarrollo de un fármaco.

Esta elevada tasa de fracaso durante los ensayos clínicos es debida principalmente a una menor eficacia del fármaco o una mayor toxicidad durante estos ensayos, en comparación a la observada en los estadios previos de los ensayos preclínicos o la insuficiente relevancia de los modelos animales con respecto a la fisiología humana. Este modelo integral in vitro, empleando modelos avanzados de digestión dinámica y cultivos celulares basados en tecnología organ-on-chip, reducirá el ratio de fracasos en el desarrollo, además de la carga ética y económica de un mercado de investigación animal sobredimensionado que cada vez más busca la reducción del uso de animales de experimentación.