Riesgos emergentes de residuos veterinarios, ¿cómo identificarlos?

En el último cuatrimestre de 2018 se han registrado en el RASFF 29 notificaciones/incidencias vinculables a residuos de medicamentos y residuos de medicamentos veterinarios. Ante el incremento de microorganismos patógenos que presentan resistencia a los antibióticos, AINIA ha continuado en 2018 apostando por una línea de I+D propia que ha permitido desarrollar tres nuevos métodos de análisis multiresiduo para la cuantificación de diferentes familias de compuestos de actividad farmacológica. En el artículo realizamos un análisis de los riesgos emergentes de residuos veterinarios y nuestros avances en nuevos métodos de control.

En las últimas décadas, los mayores avances en el tratamiento de las enfermedades infecciosas son, en gran medida, directamente vinculables a los avances realizados en el desarrollo de fármacos, destacando entre ellos los medicamentos con efectos antimicrobianos (los antibióticos)[i]. El descubrimiento y desarrollo de dicho tipo de sustancias ha permitido mejorar la salud de los humanos y facilitar el desarrollo de la ganadería intensiva.

De hecho, el inicio del uso de antimicrobianos para la prevención, control y tratamiento de enfermedades infecciosas en animales se remonta a la década de los 40, habiéndose empleado desde entonces en dosis bajas y subterapeúticas para mejorar la eficiencia de los piensos, promover el crecimiento de los animales y prevenir y controlar enfermedades[ii].

Por un lado, es incuestionable que el uso de medicamentos veterinarios juega un papel importante en la producción intensiva de animales, si bien su uso en exceso ha dado lugar al desarrollo de fenómenos de riesgo global, como es la resistencia a los medicamentos desarrollada por ciertos microorganismos, por ejemplo: la “resistencia bacteriana” y la “resistencia antihelmíntica”.

Resistencia bacteriana

El fenómeno de la resistencia a los antibióticos (“resistencia bacteriana”) detectado en entornos de agricultura, ganadería, acuicultura y en humanos, pese a ser conocido desde hace años, sigue siendo preocupante[iii]. De hecho, Gran Bretaña ya tomó medidas al respecto en 1969 y la Comunidad Europea (CE) comenzó a solicitar la retirada de ciertos antibióticos utilizados para facilitar el crecimiento de los animales en 1973².

Pese a las medidas tomadas a lo largo de las últimas décadas, el problema está considerado en la actualidad como una amenaza para la salud a nivel mundial. Tanto es así, que organizaciones como el CDC (Centro Americano para el Control y Prevención de Enfermedades), ECDC (El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades) y WHO (La Organización Mundial de la Salud) consideran las infecciones causadas por bacterias resistentes como una enfermedad global emergente y un problema de salud de primer nivel.

De hecho, el número de microorganismos patógenos que presentan resistencia a los antibióticos aumenta de forma alarmante, ya sea por mutaciones del material genético de las bacterias o por la adquisición de genes resistentes[iv]. Así mismo, el uso cada vez mayor de antibióticos de amplio espectro para tratar dichas enfermedades facilita la proliferación de microorganismos resistentes, con lo que el problema crece de forma exponencial.

Resistencia antihelmíntica

En la misma línea se han detectado fenómenos de “resistencia antihelmíntica”. Los medicamentos antihelmínticos son aquellas sustancias químicas que permiten el control de los parásitos gastrointestinales como, por ejemplo: la tenia. La fenotiazina, considerado como el primer antihelmíntico moderno fue descubierto en 1938

[v]

, si bien el uso de esta tipología de medicamentos se extendió con desarrollo de antiparasitarios de alta eficiencia y amplio espectro, como el tiabendazol.

Desde entonces y gracias al desarrollo de nuevos compuestos, existen tres familias de antihelmínticos de amplio espectro que son de uso común. De forma paralela a la resistencia antibacteriana, pocos años después del inicio del uso generalizado de antihelmínticos de amplio espectro, se detectó que algunas especies de nematodos intestinales evadían los efectos letales de determinados compuestos.

En la actualidad, los ganaderos han de enfrentarse a la resistencia a los antihelmínticos en pequeños rumiantes, siendo un problema que afecta a los productores y a los veterinarios a nivel mundial[vi].

Ante los casos detectados, las autoridades de control siguen desarrollando acciones encaminadas a frenar el uso de sustancias con efectos farmacológicos en los casos en los que no esté justificado. Por ejemplo, es destacable que

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la EFSA (La Autoridad Europea para la Seguridad Alimentaria) sigue desarrollando acciones relacionadas con el control del uso de medicamentos veterinarios
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Así consta en el resumen de las actividades realizadas por el centro en relación con riesgos emergentes durante 2017 (publicación en noviembre de 2018)[vii].

Marco legislativo para los medicamentos veterinarios

Así mismo, la Unión Europea gestiona de forma continua la legislación aplicable a este tipo de compuestos. A modo ilustrativo, en la siguiente tabla se refleja la legislación en vigor tras la publicación (DOUE 07-01-19) de las siguientes disposiciones.

Es destacable que los tres reglamentos han actualizado el marco legislativo para los medicamentos veterinarios y los piensos medicamentosos. Si bien, el nuevo escenario seguirá asegurando la salud pública y la sanidad animal, el bienestar de los animales, la seguridad alimentaria y el medio ambiente mediante los siguientes objetivos: aumentar la disponibilidad de medicamentos veterinarios en la UE, mejorar el funcionamiento del mercado de la Unión y reducir las cargas administrativas y promover la innovación.

Legislación alimentaria relativa a medicamentos veterinarios en la Unión Europea. Tabla AINIA, elaboración propia.

Acciones de las entidades de control para la detección de sustancias prohibidas

Así mismo, son destacables las acciones realizadas por la EFSA y entidades de control encaminadas a la detección de sustancias prohibidas o sustancias presentes en concentraciones superiores a las admitidas según la legislación vigente. Como ejemplo, en el último cuatrimestre de 2018, según los datos aportados por el RASFF (el Sistema de Alerta Rápida para alimentos y piensos de la Unión Europea), se han detectado 972 notificaciones/incidencias, siendo un 41 % de ellas vinculables a agentes químicos.

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En el último cuatrimestre de 2018 se han registrado 29 notificaciones/incidencias vinculables a residuos de medicamentos y residuos de medicamentos veterinarios.
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El control de residuos veterinarios está estrictamente regulado y se lleva a cabo en los laboratorios de control, empleando técnicas de análisis físico-químico. Dichos métodos deben dar la máxima cobertura posible en el número de compuestos analizados y llegar a detectar de forma inequívoca concentraciones muy bajas de los compuestos.

Así mismo, los métodos de análisis deben facilitar tiempos de respuesta lo más cortos posibles y utilizar los métodos oficiales de control, con el objetivo de evitar falsos positivos[i].

Métodos de cribado vs métodos cromatográficos rápidos

Tradicionalmente, en el control analítico de residuos veterinarios se han utilizado métodos de cribado. Dichos métodos no requieren equipamiento sofisticado y algunos son muy conocidos, por ejemplo, los métodos microbiológicos de inhibición del crecimiento bacteriano o los Test ELISA. Los métodos de cribado permiten tratar un elevado número de muestras en busca de posibles resultados no conformes. Si bien, si se sospecha que un resultado es “no conforme”, se debe confirmar mediante un método de confirmación.

En este sentido, los métodos de confirmación proporcionan información total o complementaria que permite identificar y, en su caso, cuantificar de manera inequívoca, la sustancia de interés. Por lo tanto, incluyen información sobre la estructura química del analito.

Los métodos de confirmación se basan en métodos cromatográficos rápidos como la espectrometría de masas (LC-MS/MS, cromatografía de líquidos con espectrometría de masas en tándem) y suponen un avance técnico significativo porque permiten:

• una elevada especificidad,
• son altamente sensibles,
• son rápidos,
• permiten el análisis de varios compuestos a la vez (métodos multiresiduos),
• y posibilitan la detección- cuantificación- confirmación en un único paso.

Nuevos métodos de análisis multirresiduo: avances en la i+D propia de AINIA

En esta línea de trabajo y dentro del marco del proyecto EMRISKS que cuenta con el apoyo del IVACE, AINIA ha desarrollado tres métodos de análisis multiresiduo que permiten la detección y cuantificación de diferentes familias de compuestos con actividad farmacológica.

El desarrollo se ha realizado empleando LC-MS/MS, lo que ha permitido ampliar las herramientas disponibles para el control de Riesgos Emergentes relacionados con el uso indiscriminado de medicamentos veterinarios.

En la siguiente tabla se muestran los compuestos incluidos en cada uno de los métodos de análisis multiresiduos que han sido puestos a punto en el Laboratorio de Análisis Químico de AINIA

Tabla 2. Métodos de análisis multiresiduo para el análisis de residuos veterinarios desarrollados en AINIA en el proyecto EMRISKS 2018. Fuente: Elaboración propia

El desarrollo realizado en el marco del proyecto EMRISKS facilita a las empresas poder cuantificar, de forma rápida y segura:

• Cefalosporinas. Grupo de antibióticos de la familia de la b-lactama, similares a la penicilina, pero con comportamientos farmacocinéticos y antibacterianos diferentes.
• Aminoglucósidos. Son bactericidas de acción rápida que interfieren en la síntesis proteica de la bacteria.
• Antihelmínticos. Son compuestos que se utilizan para combatir infecciones por parásitos.

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Estos métodos se suman a los ya existentes en AINIA y facilitan el control de 27 nuevos compuestos relacionados con los riesgos emergentes relativos a la presencia de residuos veterinarios. Ya son más de 145 sustancias diferentes las que se pueden analizar en los laboratorios de AINIA, sin considerar los plaguicidas, y que comprenden diferentes familias de residuos veterinarios.
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Las diferentes familias de residuos veterinarios contemplados son:

• Antibióticos: anfenicoles, metabolitos de nitrofuranos, nitroimidazoles, sulfonamidas, tetraciclinas, quinolonas, penicilinas, macrólidos, cefaloporinas, aminoglucósidos lincomicina y trimetroprim.
• b agonistas (estimuladores del sistema nervioso simpático).
• Hormonas: estilbenos, esteroides, lactonas del ácido resorcílico y corticoides.
• Tirostáticos
• Antinflamatorios no esteriodeos (AINEs)
• Coccidiostatos
• Antihelmínticos
• Acaricidas

Es destacable que los métodos de análisis de AINIA facilitan el análisis de más del 85 % de las sustancias incluidas en el Plan de control PNIR. Si desea conocer más sobre nuestros ensayos de control de Residuos Veterinarios, contacte con nosotros.

Referencias bibliográficas:

[i] https://www.ainia.com/ainia-news/laboratorios-de-control-de-residuos-veterinarios-en-alimentos-avances-tecnicos-en-deteccion/

[i] Alanis, A.J. Resistance to antibiotics: Are we in the post-antibiotic era? (2005) Archives of Medical Research, 36 (6), pp. 697-705.

[ii] Hao, H., Cheng, G., Iqbal, Z., Ai, X., Hussain, H.I., Huang, L., Dai, M., Wang, Y., Liu, Z., Yuan, Z. Benefits and risks of antimicrobial use in food-producing animals (2014) Frontiers in Microbiology, 5 (JUN), art. no. 288.

[iii] Marianne Frieri, Krishan Kumar, Anthony Boutin, Antibiotic resistance, Journal of Infection and Public Health, Volume 10, Issue 4,2017, Pages 369-378.

[iv] I. Roca, M. Akova, F. Baquero, J. Carlet, M. Cavaleri, S. Coenen, J. Cohen, D. Findlay, I. Gyssens, O.E. Heure, G. Kahlmeter, H. Kruse, R. Laxminarayan, E. Liébana, L. López-Cerero, A. MacGowan, M. Martins, J. Rodríguez-Baño, J.-M. Rolain, C. Segovia, B. Sigauque, E. Tacconelli, E. Wellington, J. Vila, The global threat of antimicrobial resistance: science for intervention, New Microbes and New Infections, Volume 6, 2015, Pages 22-29.

[v]

Gordon, H.McL The anthelmintic efficiency of phenothiazine (1939). Australian Veterinary Journal, 15 (6), pp. 245-251.

[vi] Resistencia a los antihelmínticos en nematodos de rumiantes y estrategias para su control. Dido Márquez Lara, Ed. Produmedios, Bogotá, 2007.

[vii] EFSA (European Food Safety Authority), Afonso A, Garcia Matas R, Maggiore A, Merten C, Rortais A nd Robinson T, 2019. Technical report on EFSA’s activities on emerging risks in 2017. EFSA supporting publication 2019: EN-1522. 59 pp.